本艦在完成以後，就一直服役於巡邏艦隊（Patrol Force，及日後的大西洋艦隊。）當日本於1941年12月7日攻擊珍珠港時，黃蜂號正在東岸。在大戰中他的第一項任務本來是前往西印度群島阻止任何當地的法國艦隊回國，不過因為沒有任何法國船隻敢輕舉妄動，黃蜂號於聖誕節前後進入諾福克海軍船塢進行一次翻修，這個翻修工程將進行到1942年。

　　1942年三月26日，黃蜂號隨著第三十九特遣艦隊，在海軍少將約翰.W.威爾考克斯Jr.坐鎮新銳的華盛頓號戰艦（BB-56)率領下，出發到歐洲支援英國本土艦隊。威爾考克斯少將在這趟旅途中異常不幸，於華盛頓號的艦舷甲板被海浪捲走溺斃，一個小時後他的屍體被發現，臉朝下的在大海中飄蕩。Robert C. Giffen少將在重巡洋艦維契扥號上升起將旗，切換職位為TF39的司令官。四月，TF39在英艦的引領下進入了位於英國北方的海軍主要基地，斯卡巴弗羅。當TF39加入了英國本土艦隊後，他更改其番號為TF99，並開始支援對於通往俄國的北海航線的護航任務。

　　同年四月13日，黃蜂號在格拉斯勞卸下了他的俯衝轟炸機和魚雷轟炸機，裝上了47架英國的噴火五型戰機。隔日，他與英國巡洋戰艦聲望號(HMS Renown)和兩艘輕巡洋艦、兩艘驅逐艦組成了所謂的"W"艦隊，準備進入地中海將噴火式戰機運送至戰況激烈的馬爾他島。4月19日，在昏暮的掩護下，悄悄的通過了直布羅陀海峽。20日，美國野貓式F4F戰機從艦上起飛作空中戰鬥巡航，一架接一架的噴火式戰機從甲板起飛飛往馬爾他島。在完成馬爾他運送任務後，黃蜂號回到英國。那些飛往馬爾他的噴火式戰機並未有很好的下場，其中大多在後來被猛烈的德軍空襲破壞。因此，英國首相邱吉爾請求羅斯福總統准許黃蜂號再度執行一次運送戰機的任務。這一次，黃蜂號在英國海軍老鷹號航艦(HMS Eagle)的陪伴下，再度裝載噴火式戰機於5月3日航向馬爾他。在這次行動完成後，邱吉爾高興的發表演說：「萬分感謝你們這次即時的幫助！誰說黃蜂無法螫兩次？」

　　1942年上半雖然美國海軍在珊瑚海和中途島分別阻擋了日本海軍的進攻，並擊沉了四艘日本大型航艦，但是美國本身亦損失了列克星敦號以及約克鎮號航艦，這使得太平洋上只剩下兩艘航艦─企業號與大黃蜂號，而薩拉扥加號航艦仍在西雅圖進行整修他在一月所受到的雷擊傷。所以黃蜂號就被調到太平洋增加航艦戰力。在這之前，他回到美國本土東岸諾福克接受修理。6月6日，在新艦長佛瑞斯特.P.薛曼艦長的率領下，黃蜂號隨著TF37啟航，隨行的有新銳戰艦北卡羅來納號(BB-55)和重巡洋艦昆西號(CA-39)，輕巡San Juan(CL-54)，和六隻驅逐艦。這支隊伍在6月10日穿越巴拿馬運河，並更改番號為TF18，黃蜂號升起海軍少將Leigh Noyes兩星將旗。

　　6月19日，TF18抵達聖地牙哥，黃蜂號將其飛機補足，並在7月1日啟航前往東加，替五艘運兵艦護航，任務為運送海軍陸戰隊。7月4日，在黃蜂號前往南太平洋途中，日本軍隊登陸所羅門群島中的瓜達卡那爾島，而美軍決定在日軍尚未在島上形成氣候前，奪回該島。這個行動將由南太平洋總司令戈姆雷中將統一指揮。黃蜂號、薩拉扥加號、與企業號此時同歸於弗來徹中將的領導下，參加了此次登陸作戰。8月7日，登陸作戰開始，進程十分順利。8月8日，弗來徹中將向戈姆雷中將稟報，說艦隊的戰鬥機損失了21架，而且航艦的燃油即將告罄，於是被允許往後方撤退。結果就在8月9日，上演了美軍慘敗的沙弗島海戰(日方稱第一次所羅門海戰)，盟軍損失四艘重巡，包括了曾在大西洋護衛黃蜂號的昆西號和文森斯號。

　　接下來的一個月中，黃蜂號都在從事替增員至瓜島美軍護航的任務。1942年8月24日，由於黃蜂號被弗來徹將軍命令至南方加油，枚趕得及參加東所羅門海戰(日方稱為第二次所羅門海戰)。在這場海戰中航艦企業號大受損害，只得離開前線。一週後，薩拉扥加號航艦因中雷而離開戰場，南太平洋就只剩下兩艘航艦─大黃蜂號與黃蜂號。

　但是戰事卻往更悲慘的方向發展。9月16日，黃蜂號以及戰艦北卡羅來納號等十艘軍艦，在替運送物資至瓜島的船團護航之際，於下午兩點44分，遭受日潛艦伊十九號的魚雷攻擊，兩枚魚雷命中了黃蜂號，馬上引起熊熊大火。大火陸續引爆了汽油槽、高砲彈藥和炸彈。3點20分，薛曼艦長下令棄船。在燒成一艘廢艦後，黃蜂號於當天晚上9點沉入南太平洋。

黃蜂號遭受日軍潛艦雷擊，即將沉沒